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Blood:DYRK1A调控急性B淋巴细胞白血病新机制
[ 来源:www.20056.com   发布日期:2021-07-27 09:41:40  责任编辑:  浏览次 ]


急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的血液系统恶性肿瘤,近年随着诊断分型技术的提高,联合化疗以及新型免疫疗法的应用,长期生存率已达80%,但复发难治性B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)仍是儿童白血病相关死亡率的重要原因,因此,复发难治性B-ALL亟需新的治疗方法。

 

2021年7月15日,美国MD安德森癌症中心免疫学系孙少聪教授课题组题在血液学顶级期刊 Blood(IF=22)发表了题为:DYRK1a mediates BAFF-induced noncanonical NF-κB activation to promote autoimmunity and B cell leukemogenesis 的最新研究成果。该研究阐明了双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1a(DYRK1a)通过与肿瘤坏死因子受体作用因子3(TRAF3)相互作用并介导其磷酸化,从而促进非经典NF-κb信号通路的激活,进而影响这一疾病的发生发展,为该病的治疗提供了新的概念和药物靶点。

  

核因子κB(Nuclear factor-κB, NF-κB)是一类广泛存在于各种类型细胞中的转录因子,因其首次在 1986 年发现时能与免疫球蛋白的 κ 链基因增强子 κB 序列结合而被命名为NF-κB。NF-κB转录因子可以被多种信号,包括细胞因子,病原体,及其他压力条件活化,进而影响细胞的生长,凋亡,发育及癌变。另外,在许多慢性炎症、自身免疫性疾病及肿瘤组织中常常伴随着异常激活的 NF-κB,因此深入研究 NF-κB 活化及其调控机制可以为许多重大疾病的治疗提供新的策略和途径。NF-κB 家族蛋白有两条主要的活化途径,即经典和非经典 NF-κB 信号通路。两条途径的共同特点是都是以肿瘤坏死因子受体作用因子(TNF receptor-associated facto,TRAF)作为关键的接头蛋白及调节两个级联反应都是通过激活IκB激酶(IκB kinase,IKK)复合物。

 

相对于经典NF-κB信号通路,非经典NF-κB信号通路的转导较为缓慢,但持续时间较长;通过激活NF-κB -诱导激酶(NIK),使之磷酸化IKKα,继而将p100磷酸化,磷酸化的p100被SCF-β TrCP E3复合体识别并泛素化。p100蛋白经泛素化途径修饰后蛋白酶体会降解其含 ANK的C端,而不影响含RHD的N端(即p52 亚单位),这一过程也被称为 p100 的加工。最后,p52 与 RelB 结合形成二聚体转移进入核内并激活靶基因的转录。

 

孙少聪教授课题组长期从事非经典NF-kb信号通路研究。在这个工作中,该团队首次发现了这一信号通路的另外一个重要新成员DYRK1a。该研究发现DYRK1a 可以与TRAF3 直接结合,并且在BAFF刺激下磷酸化TRAF3上第29位丝氨酸或苏氨酸,促进NIK蛋白的富集从而激活非经典NF-kb信号通路。更重要的是,他们发现异常激活的非经典NF-κB 信号通路通过调节下游靶基因(Bcl-2和Bcl-XL)的表达对提高B-ALL肿瘤细胞的增殖以及抗凋亡具有重要作用。


DYRK1A的编码基因位于人类21号染色体上唐氏综合症的关键区域(Down Syndrome Critical Region, DSCR),其中患有唐氏综合症以及21号染色体内部扩增(iAMP21)的B系急性淋巴细胞白血病患者的预后较差且复发率较高。目前我们并不完全清楚唐氏综合症患儿以及iAMP21患者为什么面临预后较差且复发较高的原因,该研究给上述这一关键问题做出了一个合理的解释,DYRK1A基因在这类白血病患者中的异常拷贝增加以及高表达,对于B-ALL 的存活非常重要,反过来,这会降低癌细胞的生存能力。

 

据悉,美国MD安德森癌症中心免疫学系的孙少聪教授为该论文通讯作者,李砚川博士为该论文第一作者。


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