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Nat Commun:调控肺癌细胞KRAS信号传递的内在机制
[ 来源:www.20056.com   发布日期:2021-04-06 09:49:02  责任编辑:  浏览次 ]


野生型KRAS基因的复制被认为是癌细胞中KRAS激活的手段之一,往往伴随着患者存活率的下降。然而,野生型KRAS基因过表达与肺癌恶化之间的关系目前并不清楚。在最近发表于《Nature Comunications》杂志上的一项研究中,来自英国曼彻斯特大学的Michela Garofalo教授等人揭示了一种能够响应KRAS的lncRNA(KIMAT1),后者在细胞内的水平与KRAS的水平存在高度相关性。进一步研究表明,KIMAT1作为MYC的靶标,能够驱动肺脏肿瘤发生,而该效应是通过促进癌基因相关mRNA分子的加工以及抑制抑肿瘤相关miRNA的加工而达成的,DHX9与NPM1在此过程中扮演了相当重要的角色。


首先,研究者们对肺腺癌(LUAD)以及肺鳞癌(LUSC)患者来源的样本进行了基因组水平的分析,发现其中KRAS的拷贝数均明显高与正常群体。进一步分析表明,拥有较高KRAS拷贝数的肺癌患者村湖绿明显低于正常拷贝数的肺癌患者。通过对KRAS诱导的lncRNA进行分析,作者发现其中排名最高的是名为KIMAT1的分子。KIMT1全长912nt,编码KIMT1的DNA序列位于21号染色体上,并且仅存在一个可变剪接体。此外,作者发现随着KRAS表达水平的升高,KIMAT1的表达量也会有明显上升,而沉默KRAS则会导致KIMAT1的表达量下调。这些结果表明KIMAT1受到KRAS的调节。


为了理解KIMAT1在肿瘤细胞中的表达的调节机制,作者进行了CHIP分析。结果显示,编码KIMAT1的启动子区域富集了H3KEme3以及H3K27ac修饰,表明其处于高度活跃状态。进一步分析发现该区域能够特异性招募MYC蛋白。上述结果表明,KIMAT1的转录受到KRAS的影响,并且直接依赖于MYC的调节。


之后,作者对KIMAT1的作用进行了充分的研究。单分子原为杂交(FISH)以及细胞亚组分分离实验结果表明,KIMAT1同时存在于细胞质与细胞核内。核酸干扰实验结果显示,KIMAT1的缠膜会影响癌细胞的存活,生长以及侵入性。在此基础上,作者对KIMAT1的作用分子机制进行了深入研究。结果显示,KIMAT1能够与DHX9以及NPM1蛋白发生直接相互作用,该作用对维持后两者的稳定性至关重要。KIMAT1以及其互作蛋白共同调节了KRAS下游的信号传导过程,并最终影响癌细胞的生存增殖以及其它功能。


综上,作者揭示了一种新的KRAS下游效应lncRNA分子——KIMAT1以及其对癌细胞的调节机制,该发现对于肺癌的进一步研究以及靶向KRAS通路的药物开发提供了新的思路。


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