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Nat Immunol:免疫细胞中发现关键癌症靶点
[ 来源:www.20056.com   发布日期:2021-03-30 09:52:53  责任编辑:  浏览次 ]


根据最近一项研究,密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员发现,免疫细胞中可能存在治疗癌症的靶点。相关结果发表在最近的《Nature Immunology》杂志上,不仅为癌症免疫学提供了新的亮点,而且还暗示了与该关键靶点相关的临床试验可能不必要地排除了许多患者。




肿瘤的发生发展是一个非常复杂的过程,涉及到众多的基因和信号通路。大约50%的人类肿瘤中,p53蛋白会因基因突变、缺失或者异常降解,导致p53抑制肿瘤功能的丧失。在一些肿瘤细胞中泛素E3连接酶MDM2过度表达,与p53蛋白结合并促进其泛素化降解,直接降低p53蛋白稳定性和活性,帮助肿瘤逃避打 击。基于此,以MDM2-p53为靶点设计开发全新机制的抗肿瘤药物,是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。此外,MDM2 还具有独立于p53的致癌活性,针对靶向MDM2的药物也在研究开发中。目前,还没有批准针对靶向MDM2的治疗药物,MDM2的相关信号通路在肿瘤免疫学中仍知之甚少。


尽管目前对MDM2 和p53信号通路在肿瘤细胞中进行了广泛的研究,但是该信号通路是否调控CD8+细胞介导的肿瘤免疫,靶向MDM2和p53信号通路是否可以改变宿主免疫系统进而影响靶向疗效,仍不清楚。


科学家长期以来一直在寻求开发能够破坏p53和Mdm2之间相互作用的药物,而这种相互作用与控制p53的水平有关。研究者们认为,破坏它们的相互作用将使更多的p53可用于抑制癌症。然而,这些试验通常排除了具有p53突变的患者,因为缺乏功能性p53意味着癌细胞内部不会发生上述相互作用。文章作者,U-M Rogel癌症中心Zou教授解释说:“我们希望阻止p53的降解,人们对此进行了多年的努力,但目前仍然没有任何FDA批准的药物。”


在最近这项研究中,作者发现p53和Mdm2之间的相互作用不仅发生在肿瘤细胞内部,而且还在免疫细胞内部出现。尽管破坏肿瘤细胞中的p53-Mdm2相互作用通常是有益的,但U-M团队发现,如果破坏T细胞内部相同蛋白质之间的相互作用会导致T细胞中的Mdm2减少,T细胞将受到功能损害。因此,Mdm2在肿瘤细胞中是有害的,因为它影响了p53的功能,但该过程对T细胞的功能和存活也很重要,换句话说,T细胞需要Mdm2的存在。


由于肿瘤免疫疗法也需要T细胞的存在,因此靶向该相互作用能够增强人体免疫细胞杀死癌细胞的能力,这些发现对正在进行的药物发现工作也具有重要意义。 研究表明,在设计和筛选候选药物时,不仅要考虑肿瘤细胞,还要考虑T细胞,尽管肿瘤细胞中的Mdm2是有害的,但药物开发人员需要确保T细胞中的Mdm2不受影响,否则会导致不良的临床结果。


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