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Nature:揭示染色体碎裂导致癌细胞耐药性机制
[ 来源:www.20056.com   发布日期:2020-12-28 10:10:56  责任编辑:  浏览次 ]



癌症是世界上最严重的健康疾病之一,这是因为与某些疾病不同,它是不断变化的,不断演变以逃避和抵抗治疗。


在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校和英国剑桥大学等研究机构的研究人员描述了一种称为“染色体碎裂(chromothripsis)”的现象如何破坏染色体,然后让它们以最终促进癌细胞生长的方式重新组合。相关研究结果于2020年12月23日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer”。论文通讯作者为加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授Don Cleveland博士和剑桥大学的Peter J. Campbell博士。


图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03064-z

染色体碎裂是细胞历史上的一种灾难性突变事件,涉及其基因组的大规模重排,而不是随着时间的推移逐渐获得重排和突变。基因组重排是许多癌症的关键特征,使突变的细胞生长或生长得更快,不受抗癌疗法的影响。


论文第一作者、Cleveland实验室博士后研究员OferShoshani博士说,“这些重排可以在一个步骤中发生。在染色体分裂过程中,细胞中的一条染色体被粉碎成许多碎片,在某些情况下有数百条,然后按照打乱的顺序重新组合。一些碎片会丢失,而另一些则作为染色体外DNA(extra-chromosomal DNA, ecDNA)持续存在。这些ecDNA中的一些促进了癌细胞的生长,并形成了称为‘双微体(doubleminute)’的微小尺寸染色体。”


这些研究人员在去年发表的一项研究中已发现在许多类型的癌症中,多达一半的癌细胞都含有携带促癌基因的ecDNA。


在这项新的研究中,Cleveland、Shoshani及其同事们对染色体结构进行直接可视化观察,以确定基因扩增的步骤以及对甲氨蝶呤(methotrexate)产生耐药性的机制。甲氨蝶呤是最早的化疗药物之一,目前仍在广泛使用。


这些研究人员对产生耐药性的癌细胞的整个基因组进行了测序,揭示了染色体碎裂会启动携带赋予抗癌治疗抵抗性的基因的ecDNA形成。他们还确定了染色体内部的基因扩增后,染色体碎裂是如何驱动ecDNA形成的。


Shoshani说,“染色体碎裂将染色体内扩增(内部)转化为染色体外(外部)扩增,而且发生基因扩增后的ecDNA可以重新整合到染色体位置,以应对化疗或放疗造成的DNA损伤。这项新的研究突出了染色体碎裂在癌细胞内发生扩增的DNA生命周期中所有关键阶段的作用,这解释了癌细胞如何变得更具侵袭性或耐药性。”


Cleveland说,“我们鉴定出反复出现的DNA碎裂是抗癌药物耐药性的驱动因素,以及重新组装碎裂的染色体片段所必需的DNA修复途径,这使得能够合理设计联合药物疗法,防止癌症患者产生耐药性,从而改善其治疗效果。”

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