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Nature:癌细胞在规避免疫系统时会爆出自身漏洞
[ 来源:www.20056.com   发布日期:2020-12-25 09:49:47  责任编辑:  浏览次 ]



黑色素瘤细胞在绕过免疫系统的过程中,最终会导致关键营养物色氨酸的缺乏。与健康细胞不同的是,这些癌细胞可以继续合成蛋白来生存,但这是有代价的:它们将更容易被免疫系统发现。


图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03054-1

荷兰癌症研究所的Reuven Agami和以色列魏茨曼科学研究所的YardenaSamuels领导的研究人员与挪威奥斯陆大学合作,于2020年12月16日在线在Nature期刊上概述了这一发现,论文标题为“Anti-tumour immunity induces aberrant peptide presentation in melanoma”。


癌细胞的行为与健康细胞不同。它们适应迅速,比健康细胞承担更大的风险,并设法在杀死健康细胞的恶劣环境下生存下来。但这些事情是有代价的:它们会犯错误,并产生新的弱点。而这些弱点正是癌症研究人员试图发现的东西。


如果我们体内的健康细胞缺乏某种营养物,即食物中发现的氨基酸色氨酸,它们就会停止合成蛋白。没有色氨酸,细胞就无法生存。如果细胞中的蛋白制造工厂---核糖体---偶然发现编码色氨酸的密码子(三个相邻的碱基构成一个密码子),它们就会停止读取和合成,直到色氨酸得到补充。


但在黑色素瘤---一种侵袭性的皮肤癌---中,核糖体继续读取由密码子组成的mRNA序列:每个密码子对应一个特定的氨基酸。只是这些癌细胞跳过了与色氨酸对应的密码子的第一个碱基。结果,阅读框完全改变了。这就是所谓的移码(frame shifting)。这就好比易懂的句子“if still possible” 变成了“Fst ill pos sible”,换句话说,就是胡言乱语。


在黑色素瘤中,癌细胞继续合成蛋白。然而,这些蛋白是由基于错误编码的异常肽构建而成的。黑色素瘤细胞继续发挥功能,但是它们付出的代价是:它们向免疫系统中的T细胞出卖了自己的存在。黑色素瘤细胞将这些异常的蛋白片段呈现在细胞外部,就像细胞在处理外来物时往往会做的那样。


这些研究人员猜测,这为新类型的免疫疗法铺平了道路。涉及来自健康人的T细胞可以经训练后识别这些外来的蛋白片段。具有讽刺意味的是,黑色素瘤细胞在规避免疫系统的行动中就耗尽了它们的色氨酸库存。为了阻止T细胞在肿瘤中的致命作用,黑色素瘤细胞会产生一种酶,这种酶可以合成一种抑制T细胞杀死癌细胞的物质。在这个过程中,色氨酸被分解,从而导致这种营养物的缺乏。 试图用一种靶向药物来阻止这种酶,以提高基于免疫检查点抑制的免疫疗法的成功率,.意外地在临床试验中被证明是无效的。这种免疫疗法的效果并没有改善。


这些研究人员在研究这种临床失败背后的机制时,偶然发现了移码和异常肽产生---这一发现将有望为开发新形式的免疫疗法铺平道路。



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